将公司市值送上41亿美元的Repotrectinib, 到底是个什
报道快讯：6月3日，全球领先的制药巨头百时美施贵宝宣布了一项重磅消息，他们以高达41亿美元的价格成功收购了专注于研发靶向药物的Turning Point公司，该公司研发的Repotrectinib成为了业界瞩目的焦点。仅仅一周后的6月10日，这款新药在中国获得了两项突破性疗法认定，标志着其临床价值的极高认可。
那么，Repotrectinib究竟是何方神圣？它的靶点是什么？在如今如雨后春笋般涌现的靶向药物市场中，它有着怎样的定位？离获得批准上市还有多远？接下来，让我们一起这些问题。
Repotrectinib并非一般的靶向药物，它可以针对三个不同的靶点：ROS1、TRK和ALK。这三个靶点都是激酶，当癌细胞内的基因发生突变时，这些激酶的活性会增强，促使癌细胞不断增殖。
这款药物的独特之处在于，它能够同时对付三个不同的基因突变。如果把激酶的活性中心比作一把锁的话，那么Repotrectinib就是一把巧妙的钥匙，能够同时锁住三个激酶，从而达到抑制癌细胞增殖的效果。
那么，这些基因突变在癌症患者中有多普遍呢？以ALK和ROS1的突变为例，它们主要出现在非小细胞肺癌患者中。尤其是ALK突变，在非小细胞肺癌中的发生率约为5%。在其他一些罕见肿瘤中，如青少年间变性大细胞淋巴瘤，ALK突变的发生率更是高达90%。
NTRK基因的融合突变也会导致TRK激酶的活性大增，这种突变大约发生在1%的实体瘤中。实体瘤是除了血液、淋巴系统肿瘤之外的所有肿瘤的总称，包括常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌等。
虽然这些突变在癌症患者中可能只是一小部分，但考虑到癌症患者的基数庞大，实际病例数仍然不少。以肺癌为例，每年有大量的新增患者可以从ROS1靶向治疗中获益。尤其对于NTRK这样的突变，在各种实体瘤中都会出现，因此潜在的使用人群也非常庞大。
在已经批准的靶向药物中，针对ALK突变的最多。对于Repotrectinib来说，要想在已经存在的激烈竞争中脱颖而出，必须要有其独特的优势。其中最大的优势就是它能够克服耐药突变。
以ROS1为例，克唑替尼是美国FDA批准的第一代靶向药物。患者在使用克唑替尼后可能会出现耐药现象，导致病情恶化。这是因为激酶发生了耐药性突变，让一代靶向药物失效。而Repotrectinib的出现，可能会改变这一局面，为克服耐药突变提供了新的希望。
图： Repotrectinib 与 TrkA 激酶的结晶结合（PDB ID: 7VKO）
Repotrectinib，这款药物与众不同。无论出现的是“溶剂前沿突变”还是“看守突变”，它都能保持强大的活性。为什么它如此独特？原因在于其较小的分子结构，使其能够灵活地适应各种形状的“钥匙孔”，即使面对靶点蛋白的变异，也能牢牢地锁住。
Repotrectinib因其抗耐药突变的优势，获得了FDA的“突破性治疗”资格认证。对于那些已经使用过ROS1抑制剂但未经化疗治疗的非小细胞肺癌患者，Repotrectinib提供了新的治疗希望。在非鳞状NSCLC患者中，如果检测到ROS1突变，应立即使用ROS1靶向药物，而Repotrectinib对抗耐药突变同样有效。
临床试验数据令人振奋。在针对有ROS1突变的非小细胞肺癌晚期患者的1/2期临床试验（TRIDENT-1）中，未接受过靶向治疗的患者经Repotrectinib治疗后，客观缓解率高达79%。更令人欣喜的是，部分患者能获得长期缓解，18个月时的持续缓解率高达76%。对于那些已经产生耐药性的患者，Repotrectinib同样展现出了强大的治疗效果。
这项研究也在中国展开，中国亚组人群的数据同样令人鼓舞。一线治疗后的完全缓解率高达91%。而对于已经接受过其他治疗的患者，缓解率也在36%至67%之间。在安全性方面，患者对该药物的耐受性良好，大多数不良反应均为轻度。
在TRIDENT-1临床研究的380例患者中，治疗期间最常见的副作用是头晕，总体发生率为61%，其中76%的头晕症状属于最高级别1级。在接受二期剂量治疗的287例患者中，安全性特征与整体数据保持一致。
在这项临床试验中，有一部分患者是携带NTRK突变的实体瘤患者。在评估治疗效果的6例患者中，有3人实现了客观缓解，ORR（客观缓解率）高达50%。
Repotrectinib的一个显著优势是它能有效穿越血脑屏障，对脑部病灶也有良好的治疗效果。对于肺癌患者，如果病情恶化出现脑转移，很多药物因血脑屏障而无法入脑，无法根治脑部病灶。一代靶向药物对脑转移的效果有限。克唑替尼作为ALK突变的靶向药物，在治疗相关NSCLC患者时，对脑转移的ORR仅约20%。在ROS1突变的二期临床试验中，无论患者是否出现脑转移，克唑替尼的治疗效果并无显著差异，但有脑转移患者的无进展生存期（PFS）较低。相比之下，Repotrectinib在动物实验中已证明能有效抑制脑转移。在一期临床试验中，接受治疗的6例脑转移患者病情均得到缓解，客观缓解率高达100%。
尽管Repotrectinib具有诸多优势，但距离上市仍有一段路要走。尽管它能一箭三雕，覆盖ROS1和NTRK靶点，但从临床需求来看，其应用范围仍有局限性。目前，Repotrectinib在NLCLC中的ROS1靶向治疗临床试验进展最快，但仅处于二期临床阶段，仍需进一步的临床试验来验证其疗效。与其他ROS1和NTRK靶向药物相似，Repotrectinib的批准主要基于单臂试验结果，主要终点为ORR。例如，克唑替尼、拉罗替尼和恩曲替尼的批准均基于类似的临床数据。
值得注意的是，FDA已经建立了灵活的机制以加速药物的上市时间，但加速批准并不意味着一劳永逸。实际上，药物在获得有条件批准后仍需进行进一步验证。截至2022年5月，Repotrectinib已先后获得FDA三项“突破性疗法”和四项“快速通道”认证，有望凭借二期临床试验的结果获得批准。如果进展顺利，Repotrectinib今年可能递交新药申请。
关于Repotrectinib的未来销售前景，高盛预测其年销售峰值可达12亿美金。要评估这一预测是否准确，我们可以参考其他药物的市场表现。无论如何，Repotrectinib的出色表现已经让其成为了业界关注的焦点，其最终能否获得市场的广泛接受，我们拭目以待。在2017年，克唑替尼的全球销售额达到了惊人的5.9亿美元，其中包括了对ALK突变阳性患者的治疗贡献。随着竞争的加剧，不论是面对ALK突变还是ROS1突变，克唑替尼都承受了巨大的压力。到了2021年，其年销售额虽然仍保持在4.93亿美元，但显然面临着更为激烈的市场竞争。
恩曲替尼，这款在2019年刚刚在美国获得批准的药物，其销售才刚刚起步。目前，市场预测其年销售峰值将达到惊人的7亿美元。与恩曲替尼同样主要针对ROS1、NTRK的Repotrectinib，其销售额前景同样被看好，考虑到其未来可能用于耐药性突变的治疗，适用范围更广，加之治疗ROS1突变阳性患者的ORR数据表现优异，使得Repotrectinib有望超越恩曲替尼，甚至达到12亿美元的年销售峰值。面对激烈的市场竞争，Repotrectinib需要尽快获得耐药性适应症的批准，并努力成为一线治疗药物。
值得一提的是，Repotrectinib由Turning Point公司研发。今年6月3日，百时美施贵宝（BMS）宣布计划以41亿美元的价格收购Turning Point公司，这一交易已获得两家公司董事会的批准，预计将在今年第三季度完成。相比Turning Point公司之前的收盘价，BMS的收购价格上涨了122%，显示出百时美施贵宝对Repotrectinib及其ROS1市场的坚定信心。
再鼎医药与Turning Point公司的合作也备受瞩目。2020年7月，再鼎医药与Turning Point宣布合作，再鼎医药获得了Repotrectinib在大中华区的独家开发及商业化权利。为此，再鼎医药支付了高达1.76亿美元的预付款及后续里程碑付款。更令人振奋的是，Repotrectinib已获得国家药监局药品审评中心的突破性治疗认定，覆盖了多种类型的ROS1阳性NSCLC，这充分证明了其疗效和潜力。
对于Repotrectinib而言，眼下的重点是完成临床试验，提交新药申请。每一次的突破和进步，都是向市场成功迈进的一大步。作为新一代的抗癌药物，Repotrectinib以其卓越的疗效和广阔的市场前景，无疑将在未来的竞争中占据重要地位。百时美施贵宝与再鼎医药的全力支持与合作，也将为其推广和应用提供强有力的支持。